ACC診断と治療ハンドブック

日和見疾患の診断・治療

播種性非結核性抗酸菌 (NTM) 感染症

Last updated: 2022-09-29

注意点

・播種性NTM症の原因微生物は、MAC (Mycobacterium Avium Complex) のみではない。
・免疫再構築での発症例を除き、緩徐に進行する病気である一方、治療は、年余に渡る。原因の菌種同定に努力し、適切な抗菌薬を選択する事が重要である。
・以前は、低CD4数の NTM 未発症者に対する、播種性MACの一次予防が推奨されていたが、現在では一次予防は全例には推奨されず、早急なART導入が優先される。

病原体

 播種性NTM感染症は、非結核性抗酸菌による全身感染症で、中でもM. aviumもしくはM. intracellulare (いわゆる MAC) に起因することが多いものの、MAC 以外の非結核性抗酸菌による播種性NTM症も稀ではなく、培地での発育速度や抗菌薬の感受性は、菌種により異なる。特に、M. genavenseM. tilburgii などは、培養が極めて困難もしくは培養されず、研究施設での同定が必要である。一方で、菌種による臨床像に差異は認められない。生体検体からの抗酸菌塗抹検査で、抗酸菌が確認された場合、NTM症の診断で終わるのではなく、必ず、菌種同定までを行うことが、治療成功のカギとなる。
 人体への侵入門戸は気道もしくは消化管と考えられており、ヒトからヒトへの感染は否定的とされている。特に、CD4<50/µLのHIV患者では、播種性NTM症のリスクが高く、治療前のHIVウイルス量>100,000 copies/mL、日和見感染の既往、抗HIV治療でのCD4の大幅な改善、気道もしくは消化管のNTMの定着は、抗HIV薬開始後の免疫回復過程で起こる免疫再構築症候群による発症 (NTM-IRIS) のリスクとなる。

症状

 播種性NTM症の症状は発熱、寝汗、倦怠感、腹痛、下痢、体重減少など非特異的であり、比較的緩徐に進行するため、症状の発現から医療機関の受診までの期間が長い (数週以上、時に数か月) ことが特徴である。また、医療機関受診後もHIV未診断の場合には、腹腔内を中心とした多発のリンパ節腫脹が見られることから、悪性リンパ腫などの悪性腫瘍や結核などが疑われ、リンパ節生検の術前検査でHIV感染が新たに判明し、紹介されることもある (写真1)。
免疫再構築症候群(IRIS)によるNTM発症では、ART開始後に発熱と共に、表在もしくは深部リンパ節の急速 (数日から数週) が見られるのが典型的である (写真2)。

写真1

発熱・体重減少から悪性リンパ腫が疑われ、生検前術前検査で HIV 感染が判明したために当院に紹介となった播種性MAC症の患者(FDG-PET 画像). 腸間膜リンパ節を中心に、全身のリンパ節で強い集積が見られた。

写真2

播種性MAC 症に起因する免疫再構築症候群により、急速な頚部リンパ節の腫脹を来した症例

検査

 ガイドライン上、血液培養による診断がゴールドスタンダードとなっているが、病初期では、血液培養の感度は必ずしも高くなく、リンパ節や骨髄の生検・培養検査により診断されることが多い。
 血液検査では骨髄抑制の他、γ-GTP、ALP 等の胆道系誘導酵素の上昇が特徴である。画像所見としては、高度の肝脾腫に加え、腹腔内多発リンパ節腫脹が見られる。このように、横隔膜より下の異常所見が特徴的である一方、肺や縦隔リンパ節にも病変が見られることもある。肺野病変の合併は進行期でも少なく、少数の結節影が見られる事があり、非HIV感染者で見られる肺NTM症のような中葉・舌区の気管支拡張像や気道散布像を呈する事はほとんどない。
 確定診断は、血液もしくはリンパ節・骨髄など通常無菌である体液・組織からの分離培養、MAC の場合には PCR により同定されることで為される。血液や骨髄液などの液状検体の培養は、専用のスピッツ (アイソレータ) を用いる。血液検査は、手技が容易である一方、病初期には感度が著しく低い。播種性 NTM 症が強く疑われる場合には、骨髄穿刺・生検、腫脹したリンパ節の生検検体での検査が、強く推奨される。播種性感染症を起こす NTM は、MAC (M. avium complex) だけではなく、薬剤感受性も菌種により大きく異なる。播種性 NTM 症の治療は、数年に及び、免疫再構築による悪化も経験される。治療開始前に、菌種同定をしておくこと、可能な菌種では感受性検査を行っておくことが、長期にわたる治療の成否を握るといっても過言ではない。一方で、NTM の中には、培養困難または培養不能菌 (M. genavense, M. tilburgiiなど) も存在し、塗抹検査陽性にも関わらず、培養陰性の症例も経験する。このような場合、医療機関での診断は困難であるため、研究期間への検査依頼が必要である。
 また、病期が進行して、体重減少などを認めている際には、上下部消化管内視鏡検査で特徴的な所見が見られることがある。粘膜表面が全体に白色の膜様組織で覆われ、膜様組織を生検すると、粘膜表面に抗酸菌が増殖する像が確認できる (写真3)。潰瘍などを伴わないため、腸管粘膜の広範囲にわたる萎縮所見と誤診されることが多いため、NTM症を疑っている場合で、内視鏡で粘膜の色調変化を認める場合には、生検を行い抗酸菌の有無を確認しなければならない。白色粘膜の病理組織では、粘膜下組織に大量の抗酸菌を認めることが多い (写真4)

写真3

播種性MAC 症による重度の下痢を来した患者の下部消化管内視鏡写真。薄い白色の膜に覆われ、血管透過性が低下している(国立国際医療研究センター・消化器内科)。

写真4

播種性MAC 症患者の腸粘膜生検の病理所見 (上段:弱拡大、下段:強拡大)。チール・ニールセン染色で、赤色に染まる大量の抗酸菌が粘膜下組織に見られる。

治療

 原因微生物がMACの場合には、クラリスロマイシン(CAM)800-1000mg/日(もしくはアジスロマイシン(AZM)600mg/日)、エタンブトール15mg/kg/日の2剤治療を基本として、状況に応じてリファブチン、シプロフロキサシンさらにはアミカシンの点滴を加えた5剤で強力に治療する。MAC以外のNTMが原因の場合も、播種性MACの治療ガイドラインを参考に治療を行うが、菌種によっては EB や RFB に対する低感受性もしくは耐性があり得るため、塗抹検査で抗酸菌が確認されるものの、結核菌およびMACの PCR 陰性である場合 (すなわち、非MACのNTM症が疑われる場合)、2剤治療ではなく、3剤以上の薬剤を開始し、原因微生物が同定されるまで、単剤治療になってしまわないように注意しなければならない。治療は長期に及ぶため、前述の通り、原因微生物の同定が極めて重要である。
 また、クラリスロマイシン・リファブチンを使用する際は、抗HIV薬との相互作用を考慮する(別項参照)。治療期間は、厳密には定められていない。ガイドライン上の治療期間は、最低でも12ヶ月間、すべての臨床症状が改善し、CD4数>100 を6か月間維持できていることが、治療終了のおおよその目安となる。当院の経験では、2-3年程度は治療を継続している症例が多い。
 抗HIV療法中に、播種性NTM症が診断された場合 (unmasking IRIS)、抗HIV療法は、抗酸菌治療薬との相互作用を考慮した上で継続することが望ましい。抗HIV療法導入前にMAC症が診断された場合は、抗HIV治療導入後2週以内に激烈なIRISを高率に経験し、薬剤の副作用や相互作用も問題となるため当科では抗MAC治療の開始後2ヶ月ほど抗HIV療法の開始を待つことが多い。病勢が抑えられない場合はNSAIDsやステロイドの併用が必要となるが、それでも抑えられなければやむを得ず抗HIV療法を中止することもある。CAM耐性(MIC≧32μg/mL)となった場合には、臨床的に無効であるため投与を継続する意義はない。この場合にはAZMも交叉耐性となる。治療が長期に渡り、かつ臨床的に耐性が疑われる場合には、再度、感受性検査を行うべきである。

予防

 過去には、一次予防はCD数 < 50/µLかつ活動性のNTM症が否定できる患者に対して、AZM1200mgを週一回もしくはCAM800-1000mg連日の投与が推奨されていたが、現在のガイドライン*では、CD4数< 50かつ早期にARTが開始できないような場合のみ、一次予防の投与が推奨されている。

*Guidelines for the Prevention and Treatment of Opportunistic Infections in Adults and Adolescents with HIV, Updated in Feb. 17, 2022

 



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